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Pathologie der Blut-Hirn-Schranke

Cerebrale pathologische Bedingungen wie Hypoxie, Entzündung oder Tumor können zur Dysfunktion des mikrovaskulären Gehirnendothels führen [10-14]. Durch Aufgehen der tight junctions mit Spaltbildung zwischen den Endothelzellen, Fenestrierung der vorher unfenestrierten Kapillaren und Steigerung transzytotischer Aktivität kommt es zum Zusammenbruch der BHS. Dies resultiert in einer stark erhöhten Permeabilität der Hirnkapillaren und führt zum Austritt von Wasser, Elektrolyten und Plasmaproteinen aus den Blutgefäßen in den Interzellularraum [15]. Klinisch zeigt sich dies in der Ausbildung eines vasogenen zerebralen Ödems.

Die Ödembildung ist eine lebensbedrohende Komplikation bei einer Reihe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie zum Beispiel beim Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Tumorwachstum und auch bei der Höhenkrankheit. Dennoch sind die zur Entstehung des Ödems führenden Mechanismen bisher weitgehend unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), auch als Vascular Permeability Factor (VPF) bekannt, eine bedeutende Rolle bei Störungen der Blut-Hirn-Schranken Funktion und der damit verbundenen Ödembildung spielt [16,17]. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) ist in vitro ein für Endothelzellen spezifisches Mitogen und induziert in vivo die Bildung neuer Blutgefässe. VEGF ist der wichtigste Angiogenesefaktor sowohl während der Embryonalentwickung als auch im Adulten bei verschiedenen pathologischen Zuständen. So spielt VEGF eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum, bei rheumatischen Erkrankungen, bei Psoriasis und bei verschiedenen ischämischen Krankheitsbildern wie zum Beispiel beim Myokardinfarkt und beim Schlaganfall. VEGF wurde allerdings ursprünglich als Faktor identifiziert, welcher zu erhöhter Permeabilität in Tumoren führt, und wird deshalb auch vaskulärer Permeabilitätsfaktor genannt (VPF). Die Expression von VEGF/VPF wird durch Hypoxie induziert.
Daher wurde postuliert, dass VEGF über eine Erhöhung der Gefässpermeabilität entscheidend an der Ausbildung des ischämie- oder hypoxieinduzierten vasogenen Gehirnödems beteiligt ist.In einer Hypoxiekammer wurden Mäuse während 24 Stunden verschiedenen Hypoxiegraden ausgesetzt, um so ein Hirnödem zu induzieren. Die Ödembildung wurde mittels eines Fluoreszenzmarkers quantifiziert. Dann wurden die Tiere vor der Hypoxie-Exposition mit einem neutralisierenden anti-VEGF Antikörper vorbehandelt.
Es konnte gezeigt werden, dass die Expression von VEGF durch Hypoxie im Gehirn in Abhängigkeit vom Schweregrad der Hypoxie kontinuierlich anstieg, die vaskuläre Permeabilität jedoch nur bei Sauerstoffkonzentrationen unter 10 % erhöht war. Das parallel auftretende Ödem konnte durch den neutralisierenden Antikörper vollständig verhindert werden [17]. Diese Resultate zeigen, dass in der Tat VEGF verantwortlich ist für das hypoxiebedingte Auftreten des Hirnödems beim Aufenthalt in grossen Höhen.
Auch unter Verwendung unseres in vitro Modells der BHS konnten wir zeigen, dass Hypoxie einen starken Permeabilitätsanstieg bewirkte und dass, unter hypoxischen Bedingungen vermehrt exprimiertes VEGF für diesen permeabilitätserhöhenden Effekt verantwortlich war. Die hypoxieinduzierte VEGF Expression bewirkte die Bildung von NO, durch das die Permeabilität des Endothelzellmonolayers erhöht wurde [18]. Wirkung von Hypothermie und Barbituraten auf die Permeabilität der in vitro BHS
Bisher untersuchten wir, ob Maßnahmen, von denen in vivo gezeigt wurde, dass sie bei Ischämie einen deutlich protektiven Effekt auf das Gehirngewebe ausüben, dadurch erklärbar sind, dass sie die Expression des unter hypoxischen Bedingungen gebildeten VEGF und die dadurch induzierten Permeabilitätsveränderungen verhinderten.

Moderate Hypothermie (32°C) und auch tiefe Hypothermie (22°C), von denen bereits diskutiert wurde, dass sie hypoxiebedingte Permeabilitätsveränderungen der BHS und damit die Entstehung des vasogenen Gehirnödems verhinderten, erniedrigten den hypoxieinduzierten Permeabilitätsanstieg. Dieser Effekt kam dadurch zustande, dass bei Hypothermie die Expression des permeabilitätserhöhenden VEGF durch Hypoxie nicht erhöht wurde [19].

Auch die als intravenöse Anästhetika eingesetzten Barbiturate Thiopental und Methohexital sind dafür bekannt, in vivo unter hypoxischen Bedingungen eine neuroprotektive Wirkung auszuüben. Es wurde bisher postuliert, dass sie durch Reduktion des cerebralen Blutflusses die Ausprägung eines vasogenen Ödems vermindern, den Sauerstoffmetabolismus des Gehirns insgesamt verringern und Hypothermie erzeugen [20,21]. Bislang war unbekannt, ob dieser neuroprotektive Effekt auch durch eine direkte Beeinflussung der BHS durch die Barbiturate zustande kommt. Wir konnten zeigen, dass die Barbiturate,Thiopental und Methohexital, die hypoxieinduzierte Hyperpermeabilität dosisabhängig reduzierten und dass diese Wirkung, ebenso wie der Effekt der Hypothermie, durch die Verminderung der VEGF Expression in den Endothelzellen zustande kam [22-24]. Wir vermuteten daher, dass der neuroprotektive Effekt der Hypothermie und auch derjenige der Barbiturate auf die verminderte Expression des VEGF und die dadurch reduzierte vaskuläre Permeabilität zurückzuführen sind.