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Die Entwicklung von arteriellen Kollateralgefäßen nach Okklusion der Femoralarterie an der Maus

Dieses Projekt läuft seit ca. 2 Jahren in enger Zusammenarbeit mit den wissenschaftlichen Mitarbeitern Shawn Wagner (Physiker), Dr. Zollikoffer (OP) und Dr. Heil (Labor) des Max-Planck-Institus für Experimentelle Kardiologie (Leiter: Prof. Schaper) und der Kerckhoff-Klinik (Dr. Bachmann, Radiologe, Dr. C. Müller, Physiker).

Nach Verschluss einer großen Arterie in den Extremitäten (z.B. infolge Arteriosklerose) entwickeln sich aus präfomierten, parallel laufenden, kleinen Arterien großkalabrige Kollateralgefäße, die den Verschluss überbrücken. Wird experimentell eine Arterie im Oberschenkel verschlossen, entsteht plötzlich ein starkes Druckgefälle zwischen proximalem und distalem Gefäßende. Das Blut muss jetzt durch die präexistenten Kollateralen fließen, wodurch die Schubspannung an den Endothelien massiv erhöht wird und über einen komplexen zell- und proteinvermittelten Prozeß das Wachstum der Kollateralen induziert wird. Der Prozess der Arteriogenese ist am MPI unter Prof. Schaper über Jahre eingehend erforscht worden. Zugleich wurde auch nach Wegen gesucht, die Bildung von Kollateralarterien über Wachtumsfaktoren zu beschleunigen.

Als tierexperimentelles Modell wurden verschiedene Wildstämme und transgene Mäuse gewählt, bei denen operativ die Arteria femoralis in der Leiste ligiert wurde. Die Entwicklung von Kollateralarterien und die Verbesserung der Perfusion im Oberschenkel wurden per Laser-Doppler Imaging (LDI), im 7T-Tier-MRT und abschließend auch mit biochemischen und histologischen Methoden untersucht.

Für die Untersuchungen der Mäusehinterbeine im MRT hat Herr Wagner zunächst eine optimierte Oberflächenspule entwickelt. Bei kleinem Messvolumen und verbessertem Signal-Rauschabstand sind damit kontrastreiche Bilder mit einer Auflösung von 100µm möglich. An verschiedenen Tierstämmen wurden in zahlreichen Studien eine „Time-of-flight“ Sequenz zur Messung des Blutflusses, eine 3D-FLASH-Sequenz zur Darstellung des Arterien und eine NMR-Spektroskopie zur Messung des Energiestoffwechsels durchgeführt, die zu wichtigen Aussagen führten:

1. Mit der „time-of-flight“ Sequenz ist der Blutfluss in der ligierten und kontralateralen Extremität in einem weiten Messbereich genau zu bestimmen. Die Messung erfolgt in den Querschnitten der größeren Arterien. Mit Hilfe eines Flussphantoms aus seriell verbundenen Kunststoffschläuchen unterschiedlichen Durchmessers konnte Herr Wagner zeigen, dass das Signal der Time-of-flight-Sequenz im Mäuseoberschenkel direkt mit dem Blutfluss in den Arterien korreliert. Im postoperativen Verlauf wurden erhebliche Unterschiede in der Perfusion zwischen ligiertem und gesundem Oberschenkel bei verschiedenen Mäusestämmen gesehen. Diese Beobachtung führt zum Schluss, dass die Anzahl und Effizienz von präexistenten Kollateralen genetisch bestimmt ist, die nach Gefäßverschluss für die Entwicklung von Kollateralen zur Verfügung stehen. Nach Verschluss der A. femoralis bildeten unter sonst gleichen Bedingungen die verschiedenen Mäusestämme signifikant unterschiedliche Anzahlen und Dichten von Kollateralgefäßen im Oberschenkel aus.
2. Mit der MR-Angiographie können an der unteren Extremität auch die großen Kollateralarterien direkt dargestellt werden. Nach Ligatur der A. femoralis sind die großen Kollateralen der ligierten und nicht ligierten Seite hinsicht Anzahl und Dichte zu erfassen. Auch hier wurden in der postoperativen Kontrolle signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Mäusestämmen gefunden. Der Befund wurde postmortem anhand der Röntgenaufnahmen von arteriellen Ausgusspräparaten bestätigt und untermauert die genetische Bestimmung von präexistenten Kollateralen.
3. Ein wichtiger Aspekt betrifft den Energiestoffwechsel im Muskel nach arteriellem Gefäßverschluss. Mit der P-Spektroskopie können CrP (Kreatinphosphat), ATP (Adenosintriphosphat) und ADP (Adenosindiphosphat) quantititativ in einem definiertem Messvolumen im Mäuseoberschenkel erfasst werden. Herr Wagner konnte zeigen, dass an der Maus sowohl im ligierten wie nicht ligierten Oberschenkel zuverlässig auswertbare Spektrogramme zu gewinnen sind, die einen quantitative Bestimmung von CrP, ATP und ADP erlauben. Bei operierten Mäusen soll nun die Spektroskopie an verschiedenen Mäusestämmen in Abhängigkeit von Glukosezufuhr als Energieträger und vom Training in einem Laufkäfig studiert werden.