Kerckhoff-Klinik, Zentrum für Kardiologie und Herzchirurgie

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Basiswissenschaftliche Forschung

[Stand Feb. 2012]

Arbeitsgruppe

Frau Dr. rer. nat. Elena Neumann

Mitarbeiter (Stand Sept. 2011):

1. Dr. rer. nat. Klaus Frommer
2. Dr. rer. nat. Stephanie Lefèvre
3. MD PhD Massimiliano Vasile
4. Dr. rer. nat. Grit Krumbholz
5. Dr. rer. nat. Birgit Zimmermann
6. Dipl. Biol. Susann Junker
7. Simone Benninghoff
8. Sabrina Brückmann
9. Rosel Engel
10. Sina Köppert
11. B.Sc. Maria Schwarz
12. PhD Kiran Khawaja

Gelenkfibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) sind in der Lage, im lebenden Organismus über weite Distanzen durch das Blutgefäßsystem zu migrieren und aktiv in entfernt gelegenen Knorpel einzuwandern und zu zerstören. Diese Zellen (siehe Abbildung) sind nicht nur bei der Zerstörung des Gelenkknorpels von Bedeutung, sondern tragen durch das erhöhte migratorische Potential zur Ausbreitung der Erkrankung bei. Diese Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht.

aggressive Bindegewebszellen

Im Rahmen dieser Untersuchungen stellte sich heraus, dass zelluläre Adhäsionsmoleküle von zentraler Bedeutung für die verstärkte Migration sind. Im Gegensatz dazu sind die Anzahl der eingesetzten Zellen und die Anwesenheit vitaler Chrondrozyten für die Migration nicht essentiell. Selektine und Integrine sowie Faktoren, die mit Adhäsionsmolekülen assoziieren, wurden als für die Transmigration in Gefäße verantwortlich identifiziert und stellen einen Forschungsschwerpunkt zur Entwicklung künftiger Therapieansätze dar.

Adipozytokine, auch Adipokine genannt, werden primär von Adipozyten gebildet. Im Rahmen dieser Thematik erforschen wir die Beteiligung von Adipokinen bei der RA und der systemischen Sklerose (Sklerodermie). Bei der RA werden verschiedene Adipokine lokal vermehrt exprimiert.

Unseren Ergebnissen zufolge wirken die Adipokine hauptsächlich proentzündlich und prodestruktiv auf verschiedene Effektorzellen im Gelenk und fördern damit die Gelenkzerstörung. Derzeit werden speziell Adipokinisoformen untersucht, die für die destruktiven Effekte verantwortlich sind. Bei der systemischen Sklerose sind verschiedene Adipokine in der entzündlichen Phase der Erkrankung erhöht. Ist die Fibrose fortgeschritten und dominant, sind die Adipokine in den fibrotischen Arealen reduziert. Auf Fibroblasten wirken Adipokine bei der Sklerodermie zwar ebenfalls proentzündlich, gleichzeitig aber auch antifibrotisch. Damit würden Adipokine dem Hauptmerkmal der Sklerodermie, der exzessiven Fibrose der Haut und beteiligten Organe, entgegenwirken. Weiterhin wird die Bedeutung von Adipokinen bei der Knochenentstehung, z.B. bei der Bildung von Osteophyten bei der Arthrose und ankylosierender Spondylitis, sowie der Knochenerosion bei der RA untersucht.

Knorpel-invadierende FibroblastenAktivin ist bei der Kontrolle von Entzündungsreaktionen von Bedeutung. Entzündungszytokine bewirken die vermehrte Bildung von Aktivin in verschiedenen Zellen. Aktivin wiederum hemmt Entzündungszellen, wodurch die Entzündungsreaktion eingedämmt wird. Ist Aktivin vermehrt, wird der funktionelle Antagonist Follistatin induziert, der Aktivin und dessen Effekte reduziert, wodurch eine Situation wie vor der Entzündung eintritt.

Unsere Untersuchungen zeigen, dass der doppelte Aktivin-Regelkreis in synovialen Fibroblasten von Patienten mit RA inaktiv ist und somit seine antientzündliche Wirkung nicht ausführt. Die Deregulation des Aktivinmechanismus trägt möglicherweise zur Chronifizierung der Entzündung bei.

Heutzutage gibt es verschiedene therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der RA, die jedoch oft mit Nebenwirkungen verbunden sind. Unsere Forschung beschäftigt sich mit der Optimierung der Applikation mittels Trägermolekülen („drug carrier“), die keine eigene Funktion besitzen oder aus körpereigenen Proteinen bestehen. Humanes Serumalbumin als ein solcher Träger wird in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg in unserer Arbeitsgruppe verwendet. Die Kopplung von Medikamenten wie Methotrexat, Dexamethason, Prednisolon und Camptothezin an Albumin und die Prüfung der Konstrukte in vitro erfolgen in Heidelberg. In unserer Arbeitsgruppe erfolgt die Prüfung in verschiedenen Modellen der RA. Es zeigte sich, dass die Dosis der gekoppelten Substanzen teilweise deutlich reduziert werden konnte und doch höhere Konzentrationen der Wirksubstanz im Bereich der Entzündung erzielt wurden.

Weiterhin werden im Rahmen eines Projekts der DFG-Forschergruppe FOR696 die Effekte von Glukokortikoiden auf synovialen Fibroblasten von Patienten mit RA in Kooperation mit der Universität Regensburg untersucht. Untersucht wird die Migration und Adhäsion der Fibroblasten, da diese Prozesse für die Anheftung an und Invasion in den Knorpel notwendig sind. Es zeigte sich, dass Glukokortikoide die Knorpelinvasion signifikant reduzieren und Einfluss auf die zelluläre Expression von Adhäsionsmolekülen auf Fibroblasten nehmen.