Kerckhoff-Klinik, Zentrum für Kardiologie und Herzchirurgie

• Sie sind hier:

• Startseite
• Forschung
• Franz-Groedel-Institut
• Kardiologie
• Mechanismen des vaskulären Remodelings nach Ischämie

Mechanismen des vaskulären Remodelings nach Ischämie

[Stand April 2010]

Projektleitung: Dr. C. Troidl

Arterielle Verschlusskrankheiten zählen zu den häufigsten Krankheits- und Todesursachen in den westlichen Industriestaaten.

Therapien im Endstadium vaskulärer und kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinfarkt, periphere Arteriosklerose, Schlaganfall und weiteren Entitäten beschränken sich häufig auf Angioplastie, chirurgische Eingriffe zur Revaskularisierung und im ungünstigsten Fall auf rein medikamentöse Therapien.
Der natürliche pathophysiologische Prozess des Kollateralwachstums (Arteriogenese) ersetzt mit einer Wiederherstellung von nur 40% der maximalen Konduktanz die Funktion verschlossener Arterien nur unvollständig.

Kürzlich konnte in Bad Nauheim gezeigt werden (Arbeitsgruppe Prof. W. Schaper), dass in einem sog. „Shuntmodell“ am Kaninchen und der Ratte zur permanenten Erhöhung des Auslösers der Arteriogenese - der Schubspannung - eine komplette Wiederherstellung der vaskulären Funktion nach dem Verschluss einer Hauptarterie erreicht werden kann [1].

Da in dieser Situation die molekularen Vorgänge maximal stimuliert sind, können Gene identifiziert und charakterisiert werden, die an der Signalübertragung des physikalischen Stimulus in eine zelluläre Antwort beteiligt sind und deren gezielte Überexpression, Schubspannung simulieren bzw. ersetzen kann.
Unsere Arbeitsgruppe konnte in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen um Prof. Schmitz-Rixen (Frankfurt) und Prof. Schaper TRPV4 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4) als potentielles Schlüsselgen der Arteriogenese identifizieren, da es mit der Einwirkungsdauer der Schubspannung eng korreliert.

Abb 1: Immunhistochemische Färbung von TRPV4 (grün) und CD31 (rot) von Kollateralgefäßen im M. quadrizeps der unterschiedlich behandelten Versuchtiere. Verstärktexpression von TRPV4 wurde sowohl nach aktivierung von TRPV4 (4PDD-Behandlucng) als auch nach chronisch erhöhter Schubspannung (shunt) beobachtet.

Dieser osmo- und schubspannungssensitive Ca2+-Kanal wurde als wichtiger initialer Sensor identifiziert, welcher den physikalischen Stimulus (Scherkraft) in ein intrazelluläres Signal überträgt. Eine pharmakologische Aktivierung des Kanals durch 4α-phorbol-12,13-didecanoate (4αPDD) führte zu einer signifikanten Steigerung der Arteriogenese im Vergleich zu einfacher Okklusion der A. femoralis.

Abb 2: (A) Aktivierung von TRPV4 und shunt-Behandlung führen zu einem gesteigerten CFI (Colleteral-Flow-Index) im Vergleich zu Ligatur und sham-behandelten Kontrollen. Der CFI ist ein Maß für die periphere Perfusion des verbesserten des betroffenen Versorgungsgebietes. (B) Sowohl pharmakologische Aktivierung von TRPV4 als auch shunt-Behandlung führen zu einer gesteigerten Anzahl sichtbarer Kollateralgefäße.

Ziel: Im Rahmen dieses Projekts soll zum einen mittels molekularbiologischen Methoden systematisch nach weiteren Schlüsselgenen der Arteriogenese gesucht werden. Diese Kandidatengene sollen dann in Zellkultur und in einem klinisch relevanten Ischämiemodell am Schweineherz im Hinblick auf eine verbesserte Kollateralisierung nach erfolgter Stenosierung eines Koronargefäßes validiert und getestet werden