Kerckhoff-Klinik, Zentrum für Kardiologie und Herzchirurgie

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Bedeutung der extrazellulären Matrixproteine bei kardialem Remodelling

[Stand April 2010]

Projektleitung: Dr. S. Voss

Wichtiges therapeutisches Ziel nach Myokardinfarkt ist es, durch Beeinflussung des Remodelings eine möglichst kleine und belastbare Narbe zu erreichen.
Hierbei spielt der Auf- und Umbau der extrazellulären Matrix eine zentrale Rolle.
Das Proteoglykan Osteoglycin (Ogn) aus der Familie der small leucine rich proteoglycans (SLRPs) nimmt im gesunden Myokard eine wichtige Rolle bei der Komposition der extrazellulären Matrix ein. Die Funktion von Ogn beim kardialen Remodeling und insbesondere während der Narbenbildung nach Myokardinfarkt ist bisher jedoch weitestgehend ungeklärt.

Abb.1 Magnetresonanztomographie vom Mausherz. A: physiologische Ventrikeldimensionen des gesunden Herzens, B: starke Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt.

Zur Induktion eines Myokardinfarkts wurde bei Ogn-knockout-Mäusen der Ramus interventricularis anterior (RIVA) der linken Koronararterie ligiert. Im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen wurde bei den Ogn-knockout-Mäusen eine hochsignifikant erhöhte Rupturrate des linken Ventrikels und ein größeres Infarktareal nachgewiesen.
Immunhistochemisch zeigte sich ein verändertes Verteilungsmuster verschiedener Kollagene im Infarktgebiet (Abb. 2) und eine gestörte inflammatorische Antwort mit einer verringerten Infiltration des Infarktareals mit Entzündungszellen.
Weiterhin wurde bei den Ogn-knockout-Mäusen eine gesteigerte Expression des SLRPs Biglykan detektiert.

Abb. 2 Immunhistochemische Färbung für Kollagen 1 (rot, A) und Kollagen 6 (grün; B) bei OgnKO-Mäusen nach Myokardinfarkt (Kerne blau). A/B: Verändertes Verteilungsmuster der Kollagene im Infarktareal mit regionaler Kollagenakkumulation (Pfeile). C: Overlay von A/B.

Mit der Klonierung von Osteoglycin und dem anschließenden Einbringen von Ogn in einen Expressionsvektor (pcDNA) ergibt sich die Möglichkeit, spezifische Zellinien oder Mäuse mit diesem Vektor zu transfizieren.
Zunächst wird im Zellkulturexperiment das Migrationsverhalten transfizierter Inflammationszellen untersucht, um den Einfluss von Ogn auf die inflammatorische Antwort nach Myokardinfarkt näher zu charakterisieren.
Des Weiteren soll die Bedeutung von SLRPs auch im Hypertrophiemodell an Ogn knockout-Mäusen evaluiert werden. Durch das Anlegen einer subtotalen Aortenligatur bildet sich innerhalb von 6-8 Wochen eine manifeste kardiale Hypertrophie aus.

Die Verwendung transgener Ogn knockout-Mäuse und die gezielte Überexpression von Osteoglycin sollen dazu beitragen, die Rolle der SLRPs und insbesondere die Bedeutung von Osteoglycin bei kardialen Remodelingprozessen zu klären.