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Myokardialer Umbau nach Herzinfarkt

Koronare Herzerkrankungen und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen die häufigste Todesursache in den industrialisierten Staaten dar. Trotz intensiver medikamentöser Therapie und aufwändigen Akutmaßnahmen nach Herzinfarkten ist die Mortalität weiterhin auf einem nicht akzeptablen Niveau (30-Tagesmortalität nach Herzinfarkt nach Daten aus dem Euro Heart Survey 8,4%). Nicht nur die hohe Mortalitätsrate direkt nach Myokardinfarkt stellt dabei ein großes Problem dar – epidemiologisch gesehen spielt die Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach überlebtem Myokardinfarkt eine noch größere Rolle. Diese wird nur teilweise durch den direkten Verlust an Myozyten verursacht. Die Entwicklung einer Reparationsfibrose und die damit einhergehende Veränderung der Ventrikelgeometrie führen zu einer ungünstigen Veränderung der Hämodynamik. Einen großen Anteil daran hat das Narbengewebe, das in Abhängigkeit seiner Größe die Prognose der Patienten ungünstig beeinflusst.

Bisherige Versuche, Struktur und Größe des Narbengewebes zu beeinflussen, hatten nur teilweise Erfolg oder waren sogar mit einem verschlechterten Prognose der Patienten verbunden. Ursächlich dafür ist ein bisher nur lückenhaftes Verständnis der reparativen Vorgänge am Myokard.

Viel versprechend scheinen Ansätze zu sein, in denen Knochemarks-Stammzellen in die Therapie mit eingezogen werden. Welchen Einfluss und welchen Wirkungsmechanismus diese Zellen haben, ist allerdings bisher weitestgehend ungeklärt. Zum einen wird eine Stammzellvermittelte direkte myokardiale Regeneration vorgeschlagen, die jedoch kontrovers diskutiert wird und auch durch unsere eigenen Vorarbeiten nicht gezeigt werden konnten. Zum anderen wird von einer Differenzierung von Stammzellen in andere Zelltypen, wie zum Beispiel Gefäßendothel- und glatte Muskelzellen berichtet, die so die potentiell positiven Eigenschaften dieser Therapieform erklären kann.

In eigenen Vorarbeiten konnten wir erstmals eine signifikante Bedeutung von Fibroblasten und Myofibroblasten, die aus Knochenmarksstammzellen transdifferenziert sind, an der Entwicklung des Narbengewebes nachweisen, was den potentiellen Nutzen dieser Therapieansätze weiter unterstreicht.

Teilprojekt 1: Zelltypspezifische Expression nach Herzinfarkt

Das Verständnis für die einzelnen pathophysiologischen Vorgänge während der Narbenentstehung ist bislang noch lückenhaft. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass es nach akutem Myokardinfarkt zu einer ausgeprägten Transdifferenzierung von Knochenmarks-Stammzellen in Fibroblasten, Myofibroblasten und Makrophagen im Infarktgebiet kommt, die an der Narbenbildung maßgeblich beteiligt sind. Außerdem zeigte sich in unseren Experimenten eine beginnende Vaskularisierung des Narbenareals durch transdifferenzierte Knochenmarkszellen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von aus dem Knochenmark eingewanderten Zellen insbesondere für Remodelingprozesse des Narbengewebes.

Um das therapeutische Potential von Knochenmarksstamzellen besser zu nutzen oder andere Therapieformen zu entwickeln, die die Narbenbildung und das Remodeling beeinflussen ist es unabdingbar, ein detailliertes Wissen über die verschiedenen pathophysiologischen Vorgänge zu haben. Während der Einfluss von Zytokinen gut charakterisiert ist, ist die Bedeutung einzelner Zelltypen (Granulozyten, Makrophagen, Kardiomyozyten, Fibroblasten, Myofibroblasten) bislang noch nicht untersucht. Unser Forschungsvorhaben soll dazu führen, die zelltyp-spezifischen pathophysiologischen Vorgänge im Rahmen der Narbenentstehung nach einem Infarkt auf molekulargenetischer Ebene zu untersuchen und differenziell exprimierte Gene zu identifizieren, denen eine besondere Bedeutung bei der Narbenentwicklung zukommt.

Die funktionelle Bedeutung des von uns neu entdeckten Aktivierungstyps der Makrophagen soll anhand ausgewählter Gene durch deren Über- bzw. Unterexpression im Mausmodell geklärt werden. Dabei soll ein siRNA getriggerter knock-down bzw. eine retrovirale Überexpression zum Einsatz kommen. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte als Basis für die Anwendung einer „maßgeschneiderten“ Stammzelltherapie nach Myokardinfarkt dienen.

Teilprojekt 2: Natural Tissue Engineering

Hintergrund dieses Projektes ist unsere Beobachtung, dass zirkulierende Zellen an im humanen Ventrikel implantierten Strukturen in der Lage sind, ein differenziertes Gewebe zu entwickeln. Dieses Differenzierungspotential konnte bei Patienten gezeigt werden, die als Komplikation eines anterioren Myokardinfarkts eine Ventrikelseptumruptur erlitten, die durch perkutane Implantation eines Occluders verschlossen wurde. Diese Occluder wurden im Rahmen einer Aneurysmektomie nach einem Zeitraum von sechs Wochen entfernt und von unserer Gruppe histologisch aufgearbeitet. Dabei fand sich innerhalb der Occluder ein vollständig differenziertes Gewebe mit Ausbildung von Kapillaren, Arteriolen, Fibroblasten, glatten Muskelzellen und Endothelzellen, während in der direkten Umgebung nur Reparationsfibrose vorhanden war. Weiterhin fanden sich in histologischen Aufarbeitungen Anzeichen für eine Differenzierung in myozytäre Strukturen. Die fehlende Gewebsverbindung dieses Occluder-Gewebes zur umgebenden Nekrose legt die Vermutung nahe, dass die nachgewiesenen differenzierten Zellen aus zirkulierenden (Stamm-) Zellen entstanden sein müssen.

Diese erstmalige Beschreibung der Entwicklung von differenziertem Gewebe innerhalb eines intraventrikulären Fremdkörpers ohne Kontakt zu myokardialen Strukturen wirft entscheidende Fragen auf:

• Welche Voraussetzungen müssen gegeben sein, damit eine solche Neuformation von Gewebe stattfinden kann?
• Aus welchen Zellen ist das neue Gewebe entstanden?
• Kommt es nach einem längeren Zeitraum zu einem Kontakt zum Umgebungsgewebe?
• Wie ausgeprägt ist das Differenzierungspotential der Vorläuferzellen, d.h. können neben vaskulären Strukturen auch Kardiomyozyten entstehen?
• Kann das Wachstum dieses neuen Gewebes beeinflusst werden?
• Entsteht aus dieser Beobachtung eine potentielle therapeutische Einsatzmöglichkeit?

Deshalb sollen während herzchirurgischer Eingriffe aus Patienten explantierte Vorhof- und Ventrikelseptumdefekt-Occluder weiter immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht werden um ein besseres Verständnis der beteiligten Mechanismen zu erlangen. Weiterhin wurde von unserer Gruppe ein Großtiermodell (Schwein) entwickelt, mit dessen Hilfe entsprechende Vorgänge der Gewebsneubildung simuliert und therapeutisch beeinflusst werden können. Zu diesem Zweck wird ein speziell konstruierter Fremdkörper, der in seinen Materialeigenschaften dem Occluder ähnelt, in beiden Ventrikeln, sowie in extrakardialer Position in der A. abdominalis implantiert.

Das Ausmaß der Gewebsneubildung, sowie die nähere Differenzierung der Zellen kann dadurch zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht werden. Weiterhin soll untersucht werden, welchen Einfluss das lokale Milieu (Unterschiede in der Zytokinkonstellation, des Sauerstoffpartialdrucks, des shear-stress) auf das entstehende Gewebe hat, indem die Untersuchungen sowohl am gesunden, als auch am infarzierten Herzen durchgeführt werden. Der potentielle Einfluss von Knochenmarksstammzellen an den beobachteten Prozessen soll durch deren Mobilisierung evaluiert werden.