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Kollateralwachstum in einem klinisch relevanten Ischämiemodell am Schwein

Arterielle Verschlusskrankheiten zählen zu den häufigsten Krankheits- und Todesursachen in den westlichen Industriestaaten. Therapien im End-Stadium vaskulärer und kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinfarkt, periphere Arteriosklerose, Schlaganfall und andere beschränken sich häufig auf Angioplastie, Chirurgische Eingriffe zur Revaskularisierung, manchmal Amputation und Bypass-Chirurgie.

Der natürliche pathophysiologische Prozess des Kollateralwachstums (Arteriogenese) ersetzt mit einer Wiederherstellung von nur 40% der maximalen Konduktanz die Funktion verschlossener Arterien nur unvollständig.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Schaper konnte kürzlich zeigen, dass in einem „Shuntmodell“ zur permanenten Erhöhung des Auslösers der Arteriogenese - der Schubspannung - eine komplette Wiederherstellung der vaskulären Funktion nach dem Verschluss einer Hauptarterie erreicht werden kann. Da in dieser Situation die molekularen Vorgänge maximal stimuliert sind, wurden Gene identifiziert und charakterisiert, die an der Signalübertragung des physikalischen Stimulus in eine zelluläre Antwort beteiligt sind und deren gezielte Überexpression die Schubspannung ersetzen kann.

Der Zeitverlauf der Expression des am stärksten hochregulierten Gens ABRA (Actin-binding Rho Activator) korreliert mit Stärke und Einwirkungsdauer der Schubspannung. Seine adenovirale Überexpression führte zur Steigerung der Proliferation in kultivierten glatten Muskelzellen (SMCs), nicht aber in Endothelzellen (EC). Ein lokaler, intra-kollateraler Gentransfer von ABRA im einfachen Ligaturmodell am Hinterlauf von Kaninchen steigerte die maximale kollaterale Konduktanz nach 7 Tagen um 67,3% (+/-10,3%) gegenüber der natürlichen Antwort (n=6).

Im Rahmen dieses Projekts wird in einem klinisch relevanten Ischämiemodell am Schwein eine lokale Applikation von rekombinantem ABRA Protein zur Induktion von Kollateralwachstums durchgeführt.